李白，莎士比亞均為有才無恥之輩，惟文才非凡，受人追捧，所以後世幾乎無人關注兩人的無恥之事。可見聽其言的無用，觀其行才是一切。
2023年6月23日 星期五
增加體內「丁酸」量有助控制糖尿病 營養師說喝醋就行
增加體內「丁酸」量有助控制糖尿病 營養師說喝這個就行
有愈來愈多研究發現，我們的腸道菌和許多疾病有關，最近在「自然遺傳學期刊」中刊載的研究發現，如果糞便中顯示「丙酸」含量愈高，未來發現第二型糖尿病的風險愈高，但如果「丁酸」含量高，則顯示更健康，那有沒有辦法提高體內丁酸的含量呢？
以前大家「聞糞色變」，想到便便不禁想捏住鼻子，但現在發現人體糞便中含有許多健康的秘密。吃便便，或是用糞便中的腸道菌也能治療嚴重的感染病，這項由荷蘭格羅寧根大學和英國牛津大學的研究團隊發現，糞便中含的「丁酸」或「丙酸」是腸道菌新陳代謝後的產物，如果糞便中所含的丁酸比較高，當事人通常比較便康，因為它可改善胰島素反應，罹患肥胖、高血壓和糖尿病的風險低，如果「丙酸」含量高，表示會增加罹患第二型糖尿病的風險。
營養師劉純君說，想要提高體內丁酸量很簡單，就是要多「喝醋」，因為丁酸的前趨產物是醋，十多年來台灣很流行喝醋，就是發現喝醋可以平衡血糖，同時還能幫助腸道益菌生長，之前也有研究發現，患有糖尿病前兆的人在餐前半小時到1小時喝1小湯匙約20CC的醋，可以改善胰島素阻抗現象，讓血糖控制更好，不過她提醒大家，所謂喝醋，指的是喝一般沒有加糖的白醋就好，現在很多人喝果醋，酸度降低，糖度高，甜得不得了，就完全沒有效果也失去喝醋的意義。
她輔導的一些糖尿病患者通常是用10CC白醋加上200CC水直接喝，加上飲食控制和適當微運動，長期下來，血糖控制得都很好，如果還是想喝一點甜的，記得水果醋再加一半的白醋，降低含糖果醋的量也提高酸度，酸度高才能幫助腸道養好菌。
為什麼糞便中的丙酸含量高，罹患第二型糖尿病風險會增加呢？劉純君說，丁酸是中短鏈脂肪酸，中鏈脂肪酸指的是6到12個碳，丁酸約有6到8個碳，可以養好菌，但是丙酸是更短鏈的脂肪酸，碳只有6個以下，它通常是腸道壞菌的產物，養好菌會排除壞菌，但同樣的，如果糞便中的丙酸含量高，表示壞菌已經排除掉好菌。
腸道壞菌的食物來源，主要是過度加工食品，攝食過度加工食品不只是糖尿病風險大增，罹患高血壓、肥胖或心血管疾病，甚至是癌症的風險也大增。
◎ 撰文／丁彥伶 ◎ 編輯／Candice整理 ◎ 圖片來源／達志影像/shutterstock提供
2023年3月4日 星期六
2023年1月28日 星期六
針灸治療肝硬化
醫訊：中醫治療肝硬化
肝硬化
【內容】
針灸
(一)取穴
常用穴：三陰交、曲池、肝俞、脾俞、中脘、章門、足三里。
備用穴：心悸失眠加內關、神門，尿少加陰陵泉、關元，納差加胃俞，腹水加腎俞、水分、三陰交。
(二)治法
每次取主穴3～4個，據症酌加備用穴。背部穴，針刺得氣後，輕刺激施補法1分鐘，即去針，腹部穴宜留針15～20分鐘，用平補平瀉法，四肢穴以中等強度的刺激，施平補平瀉法2分鐘之後，留20～25分鐘。留針期間，每隔5分鐘，行針1次。針後在氣海、關元、肝俞，用艾條熏灸或太乙神針灸半小時，以局部出現紅暈為度。隔日1次，15次為一療程，間隔5～7天，繼續下一療程。
(三)療效評價
歷年來以上法治療32例早期肝硬化及2例肝硬化腹水患者，均取得了不同程度的效果，有效率在85％左右(1～4)。
穴位敷貼
(一)取穴
常用穴：期門、神闕。
(二)治法
敷藥製備：黃芪、當歸、生地、熟地、柴胡、桃仁、三棱等研末，配製成膏藥，膏藥攤在8×8平方厘米不吸水的棉紙上備用。然後將膏藥貼在患側期門和神闕。如伴腹水，另加甘遂未1克于膏藥上，每日換藥1次，3個月為一療程。
(三)療效評價
以上法共治34例肝炎後肝硬化患者，結果，患者的主要體征和症狀較治療前有明顯改善，肝功能指標，治療前後有顯著差異(P＜0.05)(5)。
主要參考文獻
(1)吳洪友，等。針灸治療肝硬變腹水二例初步觀察報告。福建中醫藥1957；2(4)：22。
(2)鄭毓桂，等。針灸治療肝硬變九例的經驗介紹。山東醫刊1959；(1)：17。
2023年1月6日 星期五
NR致癌？又一个一氧化二氢的故事以及烟酸降低癌症死亡率的新研究
2022-12-03 11:29
NR致癌？又一个一氧化二氢的故事以及烟酸降低癌症死亡率的新研究
悉尼大学 药剂学博士
9 人赞同了该文章
NAD+作为最有潜力的抗衰分子之一，可谓是人红是非多。除了NR和NMN背后的利益集团相互打架以外，还有不少吃瓜研究喜欢发表一些比较吸引眼球的结论来蹭热点。最近就有一篇有关NR的研究发表，经过各种外行媒体的错误分析和过度解读，竟然得出了 “烟酰胺核苷（NR）会致癌” 这种荒谬的结论。更有甚者还把烟酸拉下了水，说 “补充维生素B3会促癌” 这种毫无依据的错误理论。那么这篇研究到底做了什么？它的结论是否有意义？在看完这篇文章以后，你就会发现这其实又是一个一氧化二氢的故事。文章最后会顺带介绍一篇新发表的烟酸降低人类癌症死亡率的研究作为彩蛋。
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这个叫做一氧化二氢的可怕分子还有一个大家更熟悉的名字：水
更大规模的动物研究发现NR不致癌：
在抗衰研究中必须提到一个组织叫做interventions testing program，简称ITP。这个组织是由美国国立研究院衰老研究所发起，主要在基因异质的小鼠身上测试各种抗衰的药物，补充剂和方法来延长寿命的大型研究计划。ITP在全球有3个研究中心并且发表的研究都需要经过同行评议。所以这个研究计划发表的结果可以说是最大化地模拟了真实的人类社会（基因多样性），并且最小化各种偏差。很巧的是，就在2016年ITP就进行过NR延长小鼠寿命的测试。其结果显示服用NR的小鼠和对照组的寿命没有显著区别，没有发现NR会导致小鼠出现癌症的风险增加。
研究中使用了303只雄性小鼠和304只雌性小鼠作为对照组，156只雄性小鼠和136只雌性小鼠服用NR，所以共计607只对照组，292只服药组，算是相当大规模的小鼠实验了，证据质量非常高。
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表格中显示寿命中位数的变化是统计学不显著，所以NR既不会延长也不会缩短小鼠的寿命
认为NR致癌的研究有什么问题？
这篇不久之前由密苏里大学发表的研究主要目的是汇报他们发明的一种新型探测NR的方法，这种方法利用了生物发光性来实时监测细胞对烟酰胺核苷的吸收（利用了今年诺贝尔化学奖的点击化学技术）。文章中80%的内容都是在讨论这种方法的原理和效果。在最后他们利用这种方法测试了癌细胞对NR的吸取能力并且观察到癌细胞吸收NR的速度大约是普通细胞的4倍，以及异体移植癌细胞小鼠中的癌细胞增长的现象。然而他们的观察并不能得出NR致癌的结论，原因主要有三点：动物研究，免疫缺陷的小鼠和样本数量太少。动物研究不能代表人类不赘述，乳腺癌和脑癌的试验分开讨论。
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鼠鼠我啊，有点秃了呢
乳腺癌研究部分：
这篇研究探索NR是否致癌并不是给健康的小鼠服用NR和安慰剂作为对照，而是把一种人类乳腺癌细胞MDA-MB-231-luc给移植到了小鼠体内。异体移植的重要条件是不能有排斥反应，所以研究中采用的免疫系统缺陷的Swisse Nude小鼠（秃秃鼠），这种小鼠天生缺乏能够对抗癌细胞的免疫系统，所以适合作为肿瘤异体移植的宿主。
知道了这些以后，很多人就能看出问题了：首先NR是所有细胞都必须的一种物质，正常的小鼠摄入NR，能够对抗癌症的免疫细胞会被增强，这样不仅可以抑制癌细胞的发生，也可以增强对已有癌细胞的抵抗力，所以大规模的试验中并没有增加癌症发病率。但免疫缺陷的小鼠摄入NR，能够抑制癌细胞的免疫系统没了自然癌细胞会疯长。
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ITP中采用的是健康小鼠，密苏里大学研究中采用的是被移植了人类肿瘤细胞的免疫缺陷的秃秃鼠
这项癌细胞培养测试一共采用了19只小鼠，其中10只服用NR，9只对照。测试结果发现NR组10只中的7只出现了可检测到的肿瘤，而对照组9只中的5只出现了可检测到的肿瘤。就因为这2只的差异研究人员总结到NR组比对照组高出27%的癌症发病率。然而这个样本数量实在太少了，这两只的差异是否是随机因素造成的无法确认。
有关脑癌的研究部分：
脑癌研究的部分依然是异体移植，一共采用了23只同样免疫缺陷的秃秃鼠，其中11只服用NR，12只作为对照。异体移植的方法是心内注射人类乳腺癌细胞MDA-MB-231-luc。测试结果发现NR组里11只有9只在大脑中出现了转移瘤，对照组中12只有3只出现转移瘤，因此研究人员得出结论NR会增加大脑转移瘤的风险。对这个部分的评论其实和乳腺癌部分相同：没有抵御癌细胞的免疫系统，样本数量太小。
又一个一氧化二氢的故事
所以简单总结来说，NAD+前体是我们所有细胞都必需的生存资源，和葡萄糖，氧气与水同样重要。癌细胞作为无限增殖的细胞消耗这些资源的量必定要高于其他细胞。然而这篇研究最大的问题是把能够同样被NR增强的免疫系统给删除了，这就导致了本可以抑制癌细胞增长的机制没有发挥作用，加上样本数量太小，最终导致了和更大规模的动物实验不同的结论。同样的实验条件下如果把NR换成葡萄糖也可以得到葡萄糖促癌的结论，而且这个促癌效果可能比NR更强。经过外行科普媒体的渲染，最终就又闹成了一个一氧化二氢的笑话。
烟酸：你们不行是你们的事！
最后来说个彩蛋，有些外行科普媒体或者连科普都算不上的媒体在介绍这篇研究的时候还喜欢把烟酸也一起拉上，说“维生素B3”都促癌。那么这里就拿出一些更强的人类证据让大家看看吧。
首先是著名的CDP临床，服用6年烟酸，停药后观察9年，在这15年8000人的临床中，烟酸独树一帜，全因死亡率比对照组低11%。临床开始后生存寿命的中位数烟酸组13.03年，对照组11.4年。这也是唯一一个被发现可以延长人类寿命的NAD+前体。而更重要的是，对照组的癌症死亡率4.4%，而烟酸组是4.0%，比对照组低10%。
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烟酸组的各项死亡率均低于对照组，其中幅度最大的是心血管疾病死亡率和癌症死亡率
第二篇就是在今年11月14日刚刚发表的，烟酸可以降低癌症死亡率的大型回顾性研究。这篇研究在筛选了超过8万2千个人资料以后最终选择了3504位符合条件的癌症病人。收集了他们的生理数据，生活饮食习惯和烟酸的摄入量，并且分析了烟酸摄入量和他们癌症死亡率与全因死亡率之间的关系。在把各种因素调整完以后的分析结果发现，在癌症病人中，对比每天服用10毫克以下的烟酸，每天服用37毫克以上的烟酸的人群的癌症死亡风险会低49%，而全因死亡风险会低27%。对于全因死亡风险来说，每天25毫克以上的烟酸不会有额外的收益，但每天额外补充烟酸还可以进一步降低癌症死亡风险，每天服用76.4毫克的烟酸可以让癌症死亡风险降低52%，而且研究人员发现这还不是极限，如下图所示。
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如图所示，癌症病人的全因死亡率在每日摄入烟酸的剂量在超过80mg依然呈线性稳步下降
所以不管别的NAD+前体怎么吹嘘，无论是旧的研究还是新的研究都显示烟酸对于癌症管理有正面效果。缺乏烟酸已经被普遍承认是导致癌症的风险因素之一。而且现在已经有一些研究在探索烟酸辅助癌症治疗的能力并且获得了成功。到这个份上还说烟酸致癌促癌什么的只能说是完全没有任何科学常识了。
虽然我一直说NR属于智商税没有多大用处，但无端抹黑NR是不科学的。这个事情再次让人意识到科普媒体的专业素养有多么的重要，为了流量而无底线地（当然有的媒体可能真的是水平不足）曲解研究结果，甚至还妖魔化人类所必须的营养元素。所以大家在接受信息的时候切记寻找靠谱的来源，最好是自己去阅读和分析原文。
引用：
https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/supported-interventions
Harrison, D.E., Strong, R., Reifsnyder, P., Kumar, N., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M.A., Lopez-Cruzan, M., Macchiarini, F., Nelson, J.F., Markewych, A., Bitto, A., Sindler, A.L., Cortopassi, G., Kavanagh, K., Leng, L., Bucala, R., Rosenthal, N., Salmon, A., Stearns, T.M., Bogue, M. and Miller, R.A. (2021), 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex. Aging Cell, 20: e13328. https://doi.org/10.1111/acel.13328
https://www.xenograft.net/mda-mb-231-xenograft-model/
Maric T, Bazhin A, Khodakivskyi P, Mikhaylov G, Solodnikova E, Yevtodiyenko A, Giordano Attianese GMP, Coukos G, Irving M, Joffraud M, Cantó C, Goun E. A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism. Biosens Bioelectron. 2023 Jan 15;220:114826. doi: 10.1016/j.bios.2022.114826. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36371959.
Berge, K.G., Canner, P.L. & Coronary Drug Project Research Group. Coronary drug project: Experience with niacin. Eur J Clin Pharmacol 40, S49–S51 (1991). https://doi.org/10.1007/BF01409409
Ying, H., Gao, L., Liao, N. et al. Association between niacin and mortality among patients with cancer in the NHANES retrospective cohort. BMC Cancer 22, 1173 (2022). https://doi.org/10.1186/s12885-022-10265-4
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发表了文章
2022-11-15 11:32
悉尼大学 药剂学博士
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不知道大家是否还记得从2021年中开始抗衰大拿David Sinclair和Charles Brenner在推特上面的互撕事件，虽然这件事情最后貌似不了了之，但大家很明显地看到了NMN和NR背后利益链之间的争斗。
对于David Sinclair博士炒火的长寿药NMN，尽管越来越多的临床研究发现NMN对人体几乎无效，但仍然有无数的粉丝为他埋单。不过Sinclair做了一件事实在是令人费解，而且令其粉丝寒心。因为在2021年12月1日，David Sinclair创立的MetroBiotech给FDA发了一封信，要求市面上所有含有NMN的膳食补充剂都下架。理由和之前FDA禁止NAC差不多，意思是他们的公司正在以药物的目的研发NMN相关的产品，根据美国联邦食品、药品和化妆品法案的Section 201(ff)(3)(B)(i) ，一个已经被列为药物的物质无法被作为膳食补充剂使用。
就在这封信发出不到一年的时候，FDA正式决定满足MetroBiotech的要求，禁止NMN作为补充剂或者补充剂的成分在美国市场售卖。
<img src="https://picx.zhimg.com/v2-f583a2947cee0eff3983342b99ca24bc_720w.jpg?source=d16d100b" data-caption="" data-size="normal" data-rawwidth="624" data-rawheight="125" class="origin_image zh-lightbox-thumb" width="624" data-original="https://pic1.zhimg.com/v2-f583a2947cee0eff3983342b99ca24bc_720w.jpg?source=d16d100b">
在上篇文章https://zhuanlan.zhihu.com/p/445216321中我分析了MetroBiotech这样做的原因。在一开始我相信他们确实是研发出了不少含有NMN的新分子，按照他们的思路这些分子可以在到达一些身体组织以后被这些组织特有的酶切开然后释放NMN，这样就可以针对某些器官增加其NAD+的水平。他们在一开始有3个分子MIB-626，MBT-1038和MBT-1017。而且确实他们在2015年的时候就申请了一系列新分子专利。
然而现在在他们的官网上除了MIB-626以外再也找不到另外两个分子了。而他们对于MIB-626的描述也改成了 “一种特殊形态的NMN” 。我个人猜测是因为他们研发的新分子效果不理想，所以思路改变成研发特殊制剂的NMN，其分子化学结构其实还是一样只是制剂物理形式不同。所以这样就没有办法对这种新药进行有力的保护。从另外一个角度来说，可能MIB-626的效果比起普通的NMN甚至都没有决定性的优势。综合这些考虑，他们冒着得罪所有Sinclair粉丝的风险给FDA发了信，抗衰大拿最终还是站在了粉丝的对立面。
总结来说，对于NMN的疯狂随着越来越多的人类临床结果被发表而不断地被冷却。David Sinclair发信这件事以及FDA正式禁止NMN作为膳食补充剂更是给NMN的棺材钉上了钉子。也许再过几年以后，NMN会摇身一变成为MIB-626再出来圈一笔钱吧。
引用：
2023年1月5日 星期四
NMN、烟酸、NR——三大NAD+前体最新人体临床重磅解读
前言：
2020年，第一篇NMN的人体临床试验正式发表；同年6月，第一篇用烟酸作为NAD 前体的人类临床研究也在《细胞》子刊上发表，加上已经发表过数篇人体临床试验的NR，三种重要的NAD 前体的人体临床研究终于都以论文形式发表，这也让我们能够以科学、公正、客观的角度，横向对比分析一下他们的优劣。
在NAD 抵抗衰老这个现象被发现以后，补充NAD 的方式变成了现在抗衰研究的一个热点。由于分子量和稳定性的原因，补充NAD 分子本身并没有办法有效提升体内NAD 的含量。目前主流补充NAD 的方式是服用NAD 前体。虽然NMN和NR在动物模型中被发现可以提升NAD 水平并达到显著的抗衰效果，其人类临床的数据仍然不多。因为某些众所周知的原因，NMN和NR被宣传作为NAD 前体功效神奇，然而最安全有效的NAD 前体烟酸却经常被刻意忽视。然而到目前为止，烟酸，NMN和NR这三大NAD 前体的优劣仍然是学术界争论的焦点之一，在我专栏的文章下面询问和质疑烟酸的知友有不少，污蔑诋毁烟酸的商家也有不少。所幸的是，2020年6月2日发表在《细胞》子刊的一篇高质量的人类临床研究第一次测试了烟酸作为NAD 前体的效果，临床结果非常理想，第一篇NMN的人类临床研究也在今年正式发表。至今为止，三种重要的NAD 前体的临床研究都已经以论文形式发表。相信在这篇研究之后会有更多的研究来探索三种NAD 前体的效果与适用范围。这篇文章会详细总结和解读目前为止已经发表的烟酸、NMN和NR作为NAD 前体相关的人类临床研究。
在文章开头我想强调一下，现在各种细胞实验，动物实验信息繁杂，但任何一种物质只有在人体临床得出的实验结果，并经同行评议的论文发表才是真正有效的，多读多想才可以避免交智商税。
先说一下目前公开的NAD 前体人类临床的总结：
烟酸：2020年6月2日，《细胞》子刊上发表了烟酸作为NAD 前体，针对改善线粒体肌肉病变的病人的临床研究，服用烟酸剂量从250mg每天到最多750-1000mg每天，时间最长为10个月。结果显示，所有受试者（病人加健康人对照组）血液中NAD 的水平均升高，最高达到8倍。所有受试者的肌肉强度和线粒体生物合成能力均有提升。在病人组中，病人肌肉中NAD 的水平达到了对照组健康人的水平，而且病人肌肉的代谢状态也向健康组转化。 病人组中的肝脏脂肪降低了最多50%。作者的结论是烟酸是一个有效的NAD 提升剂并且适用于治疗线粒体肌肉病变。
NMN：有数个测试NMN作为NAD 前体效率的临床在进行中。然而到目前为止只有一篇临床研究在期刊上面发表。这篇研究是日本科学家从2016年开始，在2020年发表的NMN的人体临床试验，也是首个NMN的人类临床研究。10位健康男性测试单剂量100mg，250mg和500mg的NMN对身体一些数值的影响。单次口服NMN没有造成心率，血压，血氧饱和度和体温的显著变化。血液检查中除了正常范围内的胆红素升高，肌酐，氯离子和血糖降低以外没有显著变化。在服用NMN前后视力测试和睡眠质量没有显著变化。有趣的是，作者并没有在受试者的血液中测出NMN，作者把这个结果归结于冷冻血浆造成了NMN分解，或者是在-80度以上的血液中NMN会被分解。
NR：已经公开的NR人类临床研究较多，撇开复合配方Basis的临床研究，有9篇发表的有关NR的临床研究。在2018年之前大部分的有关NR的临床研究都在测试NR提升人体内NAD 水平的效果和安全性，在2018年到2020年开始人类临床真正测试了NR作为NAD 前体对人体的生理效果。总结来说，NR对于体内NAD 水平的提升是有帮助的，但是改善生理机能的效果较差或者几乎没有。具体的研究会在下文中详细说明。
烟酸提升NAD 的临床研究：
首先，来仔细看一下新鲜出炉的烟酸临床研究报告。我之前说过，任何有明确报告结果的研究都需要先看一下这篇研究的利益关系。很简单，因为如果有强利益相关，这篇研究的结果就多少会有偏向性，难以做到客观。在这篇研究中，作者也公开了利益相关：
首先从通讯作者A.S.来说，他申请的专利是NAD 的分析方法，这个专利和这篇研究的结论并无直接关系，也不会对这篇研究的结果有利益相关的影响。而作者C.B.就是大家熟知的Charles Brenner博士，我在专栏中提到过多次他是NR的强利益相关者，持有NR生产商Chromadex公司的股份并且是Chromadex的首席科学顾问，打击NMN专业户。然而这篇临床测试的是烟酸，和NR没半点关系。除非是C.B.需要利用烟酸来打击NMN，否则他的利益相关对这篇研究结果也造成不了影响。所以总结来说，这篇研究属于轻利益相关或者说无利益相关的研究。
接下来，大概描述一下这篇研究的方法。研究团队招募了5个有线粒体肌肉病变的病人（1男4女）以及10个健康人（2男8女）作为对照组。对照组服用烟酸4个月，病人组服用烟酸10个月。烟酸剂量从250mg每天逐渐增加到每天750mg到1000mg（大约是14-18mg/kg病人体重）。对于研究结果除了比较病人组和对照组以外，所有受试者在服用烟酸之前和临床结束的状态也进行了比较。这样不仅可以看出病人组与对照组的差距，也可以看出病人和健康人服用烟酸一段时间以后对自身情况的变化。另外值得一提的是，这篇研究中对于肌肉细胞内NAD 水平的取样是采用了活体穿刺的方式，这应该是最直接也是最准确的测试细胞内NAD 水平的方式了。
这篇研究的结果非常正面，血液中NAD 的水平提升非常明显，所有受试者的NAD 水平显著提高，其中病人组的NAD 浓度在4个月的时候达到了测试前的7.1倍，在10个月的时候达到了8.2倍。在健康人组中血液NAD 的浓度在4个月的时候达到了测试前的5.7倍。
有趣的是，在所有烟酸受试者中，血液中NMN的含量也有接近3倍的提升。反倒是口服NMN，既没有提升人体血液中NMN的含量，也没有提升人体内NAD 的水平，更没有发现对人体有什么益处。（详见后文解读）
在肌肉病变的病人中，烟酸在4个月和10个月的时候让他们肌肉中NAD 水平增长了1.3倍和2.3倍。在10个月的时候这些病人肌肉中的NAD 水平已经接近健康人水平。
在提升NAD 水平的基础上，烟酸还被发现可以同时改善肌肉病变病人和健康人的身体构成。这其中包括降低全身体脂（健康人，图B），增加肌肉质量（所有受试者，图C），降低肝脏脂肪达50%（病人组，图D）以及降低内脏脂肪25%（病人组，图E）。
我在之前说过，NAD 前体需要的不仅是提升体内NAD 的水平，同时也需要产生显著的生理机能的改善，才算合格的NAD 前体。这篇研究在之后测试了服用烟酸对于生理机能的宏观反应。对于肌肉能力的改善在肌肉病变的病人身上非常明显，在10个月服用烟酸以后，这些病人的腹部肌肉强度增强了10倍，背部肌肉增强了2倍，上肢肌肉增强了2.5倍。而在健康人对照组中，他们的肩膀肌肉和下肢的力量也得到了改善。
烟酸也被发现显著增强了病人组的线粒体生物合成和线粒体的质量。这比起被某些商家吹上天的线粒体素（NADH）不知道强到哪里去了，烟酸是目前真正有人类临床证明可以增强线粒体功能的物质。
同时，烟酸也被发现可以通过反向调节mTOR的表达从而抑制mTOR信号通路。众所周知神药二甲双胍和兰帕霉素抵抗衰老的主要原理就是抑制mTOR信号通路，而烟酸不仅是高效的NAD 前体，同时也具备了上述神药的特征。
最后，文章指出，即使在服用大剂量（750-1000mg）的烟酸长达10个月的情况下，在研究结束后，也并没有发现有危害健康的负面反应。这从侧面说也明了烟酸的安全性。
当然这篇研究也不是完美的，样本数量较小，男女比例不平衡，没有随机双盲等。但这篇研究确实给烟酸作为高效NAD 前体提供了非常有力的证据。相信不久以后更多的烟酸研究会被发表出来。
首个发表的NMN人类临床研究：
在2016年，日本宣布开始进行NMN人类临床的一期研究。在2020年终于在期刊Endocrine Journal（2014年的IF是3.878）上发表了研究的结果。在具体深入这篇研究之前，老规矩先看一下利益相关：
Shin-ichiro Imai是NAD 研究领域的老熟人了，他有一个Slc12a8的NMN转移酶的专利申请。当然这个Slc12a8已经被Charles Brenner扒过皮，我也在专栏中专门写过文章指出了那篇研究的几个硬伤，有兴趣的知友们可以去看看。这个专利被美国的MetroBiotech（Sinclair博士的公司）和日本的帝人集团挂牌。通讯作者H.I.从日本的Oriental Yeast公司得到经费支持。 而这个Oriental Yeast公司自己有NMN的产品，这篇研究中使用的NMN就是这家公司提供的。所以很明显，这篇研究是强利益相关，所以文章很有可能有偏向性或者得出与研究结果不符合的结论。
接下来简单看一下研究方法。该临床研究招募了10位健康的日本男性，年龄范围在40-60岁间。他们进行了3次空腹服用单剂量的100mg，250mg和500mg的NMN。每两次测试服用NMN之间的平均间隔是63±23天。
测试的结果基本可以分为三个部分，身体状态，血液与尿液分析，睡眠与视力测试。从身体状态来说，测试的心率，血压，血氧饱和度和体温均没有显著变化。血液中除了血糖，氯离子和肌酐有少许下降和胆红素有大约50%的上升以外别的数值没有显著变化。在服用NMN以后，血液中的烟酰胺代谢产物MNA，2Py和4Py均随时间出现线性升高。说明在服用NMN以后确实有烟酰胺水平的升高。然而从宏观表现来看，单剂量的口服NMN无法对睡眠和视力造成显著影响。
接下来说说这篇研究中比较有争议或者说实验结果与结论相互矛盾的地方。在他们discussion的部分有不少逻辑不通，甚至基础错误的现象。首先，作者提到服用烟酰胺会导致恶心和发红，这是误读了引用文献，烟酰胺不会导致发红反应。第二，作者提到因为没有观察到恶心反应，所以认为NMN不会把烟酰胺在血液中的水平升高到有副作用的水平。这句话的逻辑很奇怪，烟酰胺的恶心反应不是100%发生的，在10个人的样本下观察不到恶心反应是很正常的现象。而研究中报告烟酰胺的代谢产物MNA，2Py和4Py的升高都说明血液中烟酰胺的水平升高了。作者完全可以直接测试样本血液中的烟酰胺的浓度，根本就不需要做这种毫无逻辑的推测。第三，作者报告说无法在血浆样本中测出NMN的含量，给出的假设是冰冻血浆可能导致NMN分解。但使用同样冰冻血浆方法的烟酸和NR临床都成功地测出了血液中NMN的水平。作者给出的另外一个假设是NMN在高于-80度的血液中会迅速分解，嗯…人体血液温度也高于-80度啊，这个意思难道是在正常人体血液中NMN也会迅速分解吗？
第四点，也是最重要的一点， MNA，2Py和4Py是烟酰胺的直接代谢产物，而不是NMN的直接代谢产物。作者测出了这三个代谢产物的升高，在没法提供血液NMN水平的情况下是无法确定这三个代谢产物是口服的NMN经过NAD 代谢成烟酰胺的，还是口服NMN直接被分解成烟酰胺以后被代谢成了这三个产物。其实要想确定是哪一种可能性并不难，因为NAD 转化成烟酰胺会同时释放出ADPR，而NMN直接分解成烟酰胺则不会。只要测试一下ADPR的变化，不仅可以确认口服NMN可以直接变成NAD ，也可以确认合成的NAD 参与了相关的代谢反应。然而作者没有测ADPR的变化。所以，在提供不了NMN的血液浓度，并且没有测试ADPR的情况下，作者没有证据可以证明口服NMN可以完好地转化成NAD 并且参与NAD 相关的反应。因为缺失血液中NAD 水平变化的数据，作者列出的数据甚至无法证明口服NMN可以在人体内转化成NAD 。
总体来说，这篇研究的质量不高，作者在讨论的部分有逻辑不通的现象，甚至出现了基础错误。从报告的结果来看，单剂量的口服NMN不能造成任何体感（心率，体温，血氧和血压），宏观上也无法改善视力和睡眠质量。作者在三次单剂量的NMN测试中就得出NMN对人体安全并且well tolerated的结论显然是过于武断了。另外这篇研究的硬伤是没有测得NMN和NAD 的血液浓度以及NAD 代谢产物ADPR的变化，这就导致无法证明口服NMN可以在人体内转化成NAD ，而且口服NMN被直接分解成烟酰胺的可能性也无法被排除。
NR的人类临床总结：
因为NR的人类临床有9篇发表的研究，在此不一一细读，一张表格总结所有内容：
蓝字为临床结果出的正面效果，红字为无效果或者负面效果
总体来说，NR提升血液NAD 水平是确实的，在这些临床研究的报告中最大的增幅可以到基准值的2倍多一些。但NR无法提升肌肉中NAD 的水平，这可能是因为肌肉中的NAD 会保持动态平衡。NR作为NAD 前体造成的宏观生理效果非常有限，并且在不同报告的结果中无法得出统一的结论。NR对于身体的能量代谢，心肺功能，胰岛素抵抗等在动物实验观察到的正面反应在人类临床中均无效果。在与NAD 相关的正面宏观效果中，NR仅在一份研究中的老年受试者中被发现可以改善骨骼肌能力，然而在另外三份研究中均未发现对骨骼肌有任何改善。就目前所有的人类临床证据来看，NR虽然能提升NAD 水平，但无法对人体造成与NAD 增加相关的正面反应。这结果比较符合口服NR容易分解成烟酰胺这个事实。
总结：
最后总结一下吧，目前烟酸有非常多的人类临床，而第一篇专门测试烟酸作为NAD 前体，以及利用烟酸治疗线粒体疾病的人类临床在2020年6月新鲜出炉。烟酸可以大量增加血液中NAD 的水平（病人高达8倍，健康人高达5倍），同时烟酸明显改善了病人和健康人的线粒体功能。宏观来说，烟酸同时提升了病人和健康人的骨骼肌强度，改善了体脂率。最后烟酸还被发现可以负向调节mTOR通路。虽然烟酸的表现非常优秀，而且临床实验时间足够长（健康人4个月，病人10个月），但我不建议大家服用临床研究中那么大剂量的烟酸（每天750mg-1000mg）。作者也建议烟酸的剂量需要进一步研究调整。
第一篇口服NMN的人类临床也于2020年出炉，然而这篇研究的质量非常令人失望。不仅没有在血液中测出NMN的水平，也没有测出人体内NAD 水平的变化。也就是说这篇研究根本就拿不出口服NMN在人体内转化成NAD 的证据。在讨论的部分更是犯了一系列基础错误和逻辑错误。而且单剂量的NMN也并没有造成任何正面的生理反应。所以说实话，这篇临床研究对于了解NMN对于人体效果方面的贡献基本上是0，关键数据完全没有。所以就目前发表的人体临床研究结果表明，对于口服NMN来说, 既没有证据证明其能够提升血液中NMN的水平，也没有证据证明其增加了体内NAD 含量。不过对于NMN这个物质而言，或许更换给药方式，使用口服以外的制剂是否能提高人体内NAD 的水平，我们还需等待更多的相关研究报告。
对于NR来说，可以看出学术界对NR一开始充满期待。从2016年开始一直到2018年，大部分的研究都专注于NR提升体内NAD 水平这一点上，而这些研究的结果都是正面的。然而自从2018年以后，NR的临床研究开始着重于NR对人体造成的生理效果。在这段时间NR的缺点就暴露无遗了：即使可以提升NAD 水平到基准值的2倍以上，但在所有人类临床中对能量代谢，心肺功能，线粒体功能和胰岛素抵抗等均无效，虽然有一篇研究中的老年受试者有一定肌肉改善，但在另外三份研究中均得出了无效结果。在最近的一篇NR的临床研究中，NR更是被发现有降低NAMPT的负面效果。
这个临床研究的总结应该是目前三大NAD 前体最全最新的了。客观详尽的比较了三种前体的人体临床结果，孰优孰劣大家心里应该都有各自的答案了。
引用文献：
Pirinen et al. (2020). Niacin Cures Systemic NAD Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1078-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.008. Epub 2020 May 7.
https://www.nature.com/articles/npjamd201621
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Dollerup et al. (2020). Nicotinamide Riboside Does Not Alter Mitochondrial Respirat
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