记录: NR致癌？又一个一氧化二氢的故事以及烟酸降低癌症死亡率的新研究

2022-12-03 11:29

悉尼大学药剂学博士

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NAD+作为最有潜力的抗衰分子之一，可谓是人红是非多。除了NR和NMN背后的利益集团相互打架以外，还有不少吃瓜研究喜欢发表一些比较吸引眼球的结论来蹭热点。最近就有一篇有关NR的研究发表，经过各种外行媒体的错误分析和过度解读，竟然得出了 “烟酰胺核苷（NR）会致癌” 这种荒谬的结论。更有甚者还把烟酸拉下了水，说 “补充维生素B3会促癌” 这种毫无依据的错误理论。那么这篇研究到底做了什么？它的结论是否有意义？在看完这篇文章以后，你就会发现这其实又是一个一氧化二氢的故事。文章最后会顺带介绍一篇新发表的烟酸降低人类癌症死亡率的研究作为彩蛋。

这个叫做一氧化二氢的可怕分子还有一个大家更熟悉的名字：水

更大规模的动物研究发现NR不致癌：

在抗衰研究中必须提到一个组织叫做interventions testing program，简称ITP。这个组织是由美国国立研究院衰老研究所发起，主要在基因异质的小鼠身上测试各种抗衰的药物，补充剂和方法来延长寿命的大型研究计划。ITP在全球有3个研究中心并且发表的研究都需要经过同行评议。所以这个研究计划发表的结果可以说是最大化地模拟了真实的人类社会（基因多样性），并且最小化各种偏差。很巧的是，就在2016年ITP就进行过NR延长小鼠寿命的测试。其结果显示服用NR的小鼠和对照组的寿命没有显著区别，没有发现NR会导致小鼠出现癌症的风险增加。

研究中使用了303只雄性小鼠和304只雌性小鼠作为对照组，156只雄性小鼠和136只雌性小鼠服用NR，所以共计607只对照组，292只服药组，算是相当大规模的小鼠实验了，证据质量非常高。

表格中显示寿命中位数的变化是统计学不显著，所以NR既不会延长也不会缩短小鼠的寿命

认为NR致癌的研究有什么问题？

这篇不久之前由密苏里大学发表的研究主要目的是汇报他们发明的一种新型探测NR的方法，这种方法利用了生物发光性来实时监测细胞对烟酰胺核苷的吸收（利用了今年诺贝尔化学奖的点击化学技术）。文章中80%的内容都是在讨论这种方法的原理和效果。在最后他们利用这种方法测试了癌细胞对NR的吸取能力并且观察到癌细胞吸收NR的速度大约是普通细胞的4倍，以及异体移植癌细胞小鼠中的癌细胞增长的现象。然而他们的观察并不能得出NR致癌的结论，原因主要有三点：动物研究，免疫缺陷的小鼠和样本数量太少。动物研究不能代表人类不赘述，乳腺癌和脑癌的试验分开讨论。

鼠鼠我啊，有点秃了呢

乳腺癌研究部分：

这篇研究探索NR是否致癌并不是给健康的小鼠服用NR和安慰剂作为对照，而是把一种人类乳腺癌细胞MDA-MB-231-luc给移植到了小鼠体内。异体移植的重要条件是不能有排斥反应，所以研究中采用的免疫系统缺陷的Swisse Nude小鼠（秃秃鼠），这种小鼠天生缺乏能够对抗癌细胞的免疫系统，所以适合作为肿瘤异体移植的宿主。

知道了这些以后，很多人就能看出问题了：首先NR是所有细胞都必须的一种物质，正常的小鼠摄入NR，能够对抗癌症的免疫细胞会被增强，这样不仅可以抑制癌细胞的发生，也可以增强对已有癌细胞的抵抗力，所以大规模的试验中并没有增加癌症发病率。但免疫缺陷的小鼠摄入NR，能够抑制癌细胞的免疫系统没了自然癌细胞会疯长。

ITP中采用的是健康小鼠，密苏里大学研究中采用的是被移植了人类肿瘤细胞的免疫缺陷的秃秃鼠

这项癌细胞培养测试一共采用了19只小鼠，其中10只服用NR，9只对照。测试结果发现NR组10只中的7只出现了可检测到的肿瘤，而对照组9只中的5只出现了可检测到的肿瘤。就因为这2只的差异研究人员总结到NR组比对照组高出27%的癌症发病率。然而这个样本数量实在太少了，这两只的差异是否是随机因素造成的无法确认。

有关脑癌的研究部分：

脑癌研究的部分依然是异体移植，一共采用了23只同样免疫缺陷的秃秃鼠，其中11只服用NR，12只作为对照。异体移植的方法是心内注射人类乳腺癌细胞MDA-MB-231-luc。测试结果发现NR组里11只有9只在大脑中出现了转移瘤，对照组中12只有3只出现转移瘤，因此研究人员得出结论NR会增加大脑转移瘤的风险。对这个部分的评论其实和乳腺癌部分相同：没有抵御癌细胞的免疫系统，样本数量太小。

又一个一氧化二氢的故事

所以简单总结来说，NAD+前体是我们所有细胞都必需的生存资源，和葡萄糖，氧气与水同样重要。癌细胞作为无限增殖的细胞消耗这些资源的量必定要高于其他细胞。然而这篇研究最大的问题是把能够同样被NR增强的免疫系统给删除了，这就导致了本可以抑制癌细胞增长的机制没有发挥作用，加上样本数量太小，最终导致了和更大规模的动物实验不同的结论。同样的实验条件下如果把NR换成葡萄糖也可以得到葡萄糖促癌的结论，而且这个促癌效果可能比NR更强。经过外行科普媒体的渲染，最终就又闹成了一个一氧化二氢的笑话。

烟酸：你们不行是你们的事！

最后来说个彩蛋，有些外行科普媒体或者连科普都算不上的媒体在介绍这篇研究的时候还喜欢把烟酸也一起拉上，说“维生素B3”都促癌。那么这里就拿出一些更强的人类证据让大家看看吧。

首先是著名的CDP临床，服用6年烟酸，停药后观察9年，在这15年8000人的临床中，烟酸独树一帜，全因死亡率比对照组低11%。临床开始后生存寿命的中位数烟酸组13.03年，对照组11.4年。这也是唯一一个被发现可以延长人类寿命的NAD+前体。而更重要的是，对照组的癌症死亡率4.4%，而烟酸组是4.0%，比对照组低10%。

烟酸组的各项死亡率均低于对照组，其中幅度最大的是心血管疾病死亡率和癌症死亡率

第二篇就是在今年11月14日刚刚发表的，烟酸可以降低癌症死亡率的大型回顾性研究。这篇研究在筛选了超过8万2千个人资料以后最终选择了3504位符合条件的癌症病人。收集了他们的生理数据，生活饮食习惯和烟酸的摄入量，并且分析了烟酸摄入量和他们癌症死亡率与全因死亡率之间的关系。在把各种因素调整完以后的分析结果发现，在癌症病人中，对比每天服用10毫克以下的烟酸，每天服用37毫克以上的烟酸的人群的癌症死亡风险会低49%，而全因死亡风险会低27%。对于全因死亡风险来说，每天25毫克以上的烟酸不会有额外的收益，但每天额外补充烟酸还可以进一步降低癌症死亡风险，每天服用76.4毫克的烟酸可以让癌症死亡风险降低52%，而且研究人员发现这还不是极限，如下图所示。

如图所示，癌症病人的全因死亡率在每日摄入烟酸的剂量在超过80mg依然呈线性稳步下降

所以不管别的NAD+前体怎么吹嘘，无论是旧的研究还是新的研究都显示烟酸对于癌症管理有正面效果。缺乏烟酸已经被普遍承认是导致癌症的风险因素之一。而且现在已经有一些研究在探索烟酸辅助癌症治疗的能力并且获得了成功。到这个份上还说烟酸致癌促癌什么的只能说是完全没有任何科学常识了。

虽然我一直说NR属于智商税没有多大用处，但无端抹黑NR是不科学的。这个事情再次让人意识到科普媒体的专业素养有多么的重要，为了流量而无底线地（当然有的媒体可能真的是水平不足）曲解研究结果，甚至还妖魔化人类所必须的营养元素。所以大家在接受信息的时候切记寻找靠谱的来源，最好是自己去阅读和分析原文。

引用：

https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/supported-interventions

Harrison, D.E., Strong, R., Reifsnyder, P., Kumar, N., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M.A., Lopez-Cruzan, M., Macchiarini, F., Nelson, J.F., Markewych, A., Bitto, A., Sindler, A.L., Cortopassi, G., Kavanagh, K., Leng, L., Bucala, R., Rosenthal, N., Salmon, A., Stearns, T.M., Bogue, M. and Miller, R.A. (2021), 17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex. Aging Cell, 20: e13328. https://doi.org/10.1111/acel.13328

https://www.xenograft.net/mda-mb-231-xenograft-model/

Maric T, Bazhin A, Khodakivskyi P, Mikhaylov G, Solodnikova E, Yevtodiyenko A, Giordano Attianese GMP, Coukos G, Irving M, Joffraud M, Cantó C, Goun E. A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism. Biosens Bioelectron. 2023 Jan 15;220:114826. doi: 10.1016/j.bios.2022.114826. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36371959.

Berge, K.G., Canner, P.L. & Coronary Drug Project Research Group. Coronary drug project: Experience with niacin. Eur J Clin Pharmacol 40, S49–S51 (1991). https://doi.org/10.1007/BF01409409

Ying, H., Gao, L., Liao, N. et al. Association between niacin and mortality among patients with cancer in the NHANES retrospective cohort. BMC Cancer 22, 1173 (2022). https://doi.org/10.1186/s12885-022-10265-4

编辑于 2022-12-03 11:40

收起

发表了文章

2022-11-15 11:32

NMN终于被FDA给禁了

孙博士

悉尼大学药剂学博士

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不知道大家是否还记得从2021年中开始抗衰大拿David Sinclair和Charles Brenner在推特上面的互撕事件，虽然这件事情最后貌似不了了之，但大家很明显地看到了NMN和NR背后利益链之间的争斗。

对于David Sinclair博士炒火的长寿药NMN，尽管越来越多的临床研究发现NMN对人体几乎无效，但仍然有无数的粉丝为他埋单。不过Sinclair做了一件事实在是令人费解，而且令其粉丝寒心。因为在2021年12月1日，David Sinclair创立的MetroBiotech给FDA发了一封信，要求市面上所有含有NMN的膳食补充剂都下架。理由和之前FDA禁止NAC差不多，意思是他们的公司正在以药物的目的研发NMN相关的产品，根据美国联邦食品、药品和化妆品法案的Section 201(ff)(3)(B)(i) ，一个已经被列为药物的物质无法被作为膳食补充剂使用。

就在这封信发出不到一年的时候，FDA正式决定满足MetroBiotech的要求，禁止NMN作为补充剂或者补充剂的成分在美国市场售卖。

在上篇文章https://zhuanlan.zhihu.com/p/445216321中我分析了MetroBiotech这样做的原因。在一开始我相信他们确实是研发出了不少含有NMN的新分子，按照他们的思路这些分子可以在到达一些身体组织以后被这些组织特有的酶切开然后释放NMN，这样就可以针对某些器官增加其NAD+的水平。他们在一开始有3个分子MIB-626，MBT-1038和MBT-1017。而且确实他们在2015年的时候就申请了一系列新分子专利。

然而现在在他们的官网上除了MIB-626以外再也找不到另外两个分子了。而他们对于MIB-626的描述也改成了 “一种特殊形态的NMN” 。我个人猜测是因为他们研发的新分子效果不理想，所以思路改变成研发特殊制剂的NMN，其分子化学结构其实还是一样只是制剂物理形式不同。所以这样就没有办法对这种新药进行有力的保护。从另外一个角度来说，可能MIB-626的效果比起普通的NMN甚至都没有决定性的优势。综合这些考虑，他们冒着得罪所有Sinclair粉丝的风险给FDA发了信，抗衰大拿最终还是站在了粉丝的对立面。

总结来说，对于NMN的疯狂随着越来越多的人类临床结果被发表而不断地被冷却。David Sinclair发信这件事以及FDA正式禁止NMN作为膳食补充剂更是给NMN的棺材钉上了钉子。也许再过几年以后，NMN会摇身一变成为MIB-626再出来圈一笔钱吧。

引用：

https://www.regulations.gov/document/FDA-2022-S-0023-0051

发布于 2022-11-15 11:32

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2023年1月6日星期五

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